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El argumento gira en torno a Daniel Lamb (personaje jugable), un hombre que no recuerda su pasado. Daniel "despierta" en un manicomio, con el cuerpo inconsiente de un médico a sus pies y una jeringuilla en la mano. Con la puerta de su celda abierta, Daniel ve la oportunidad de huir de allí.

A lo largo de la historia, Daniel avanza junto a Leo Kasper, su alter ego, e intenta descubrir su pasado y el por qué estaba encerrado en un manicomio. A medida que avanza la trama, Daniel descubre que era un científico en el "Proyecto Pickman" que terminó encerrado durante seis años en el Hospital Mental Dixmor. También se descubre que Danny es el creador de una droga llamada Cortexa, que le hace recordar su pasado cuando se la inyecta.

Cuando el "Proyecto Pickman" se quedó sin fondos, Daniel se ofreció como conejillo de indias para el experimento "Pickamn Bridge". No contó con el apoyo de su família, pero Daniel lo hizo porque estaba en deuda y su família necesitaba dinero urgentemente.

El "Proyecto Pickman" supone implantar una personalidad, concretamente una personalidad asesina, en la cabeza del sujeto (en este caso, del protagonista). El asesino que implantaron en Danny era Leo Kasper, que logró imponerse a la voluntad de Daniel para actuar con su cuerpo. Con el tiempo, la personalidad de Leo convenció a Daniel para que enterrara todos sus recuerdos del pasado, con el objetivo secreto de adueñarse completamente del cuerpo del protagonista para empezar una nueva vida. A pesar de eliminar su pasado, Danny todavía tenía un vínculo que daba fuerza a su voluntad, y ese vínculo era su família. Así pues, Leo Kasper, controlando temporalmente el cuerpo de Danny asesinó a su mujer. Todo eso ocurre seis años antes del punto en el que el jugador empieza el juego (en el manicomio Dixmor).

Al inicio de la historia, Danny creerá que Leo es un compañero fugado del manicomio, como él. A medida que se desarrolle la trama del juego, Danny comprenderá que Leo es un alter ego implantado en su cabeza, descubriendo que fue éste quien asesinó a su mujer, y no él mismo. El jugador puede escoger en un momento dado si jugar con Daniel Lamb o con Leo Kasper. Si se elige a Lamb, éste matará a Leo en varias ocasiones, regresando éste último siempre, puesto que es una personalidad dentro de Danny. La mujer de Danny, en un momento dado, se le aparecerá para aconsejarle, haciéndole saber a Danny que debe enterrar en lo más profundo de su ser su cuerpo. Cuando Danny lo hace, empieza a golpear a Leo con la pala con la que entierra simbólicamente a su mujer hasta matar a su némesis.

Al final, Danny se despierta en una carretera, en un lugar desconocido. En su mano tiene una nota donde hay unas instrucciones para empezar una nueva vida, y un nombre nuevo para él. Tras leer la nota, Danny mira al cielo desconcertado y empieza a caminar por la carretera.